中药治疗过敏性疾病的作用研究进展 田 芳 指导：李庆生（云南中医学院99级硕士研究生，云南昆明 650200） 摘 要：综述了近10年来有关中药抑制Ⅰ型变态反应的研究概况。从抑制IgE产生，保护稳定靶细胞，抑制释放过敏介质，对抗过敏反应介质，中和变应原几个环节，介绍作用机理较清楚的中药化学成分，单味中药及复方，并就分子生物学基因工程及免疫学方面的研究进行概述。 关键词：中药；过敏性疾病；免疫学；变态反应 过敏性疾病即Ⅰ型变态反应性疾病，目前发病率呈上升趋势，其发生机理为：抗原致敏机体以后，产生抗体IgE，其FC段的CH3及CH4功能区结合在肥大细胞或嗜碱性细胞相应受体FcεR上。当抗原再次进入机体，便与靶细胞膜表面IgE的Fab段结合，从而引起IgE的Fc段结构改变，使靶细胞紊乱，进而影响cAMP形成，导致cAMP的浓度降低，在Ca2+触发下，靶细胞脱颗粒，释放出组织胺、过敏性慢反应物质（SRS-A）、缓激肽、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）、血小板激活因子（PAF）、前列腺素（PG）等过敏反应介质。 这些过敏反应介质作用于效应器官，可引起支气管、消化道平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增加和腺体分泌增多，从而引起呼吸道过敏反应（支气管哮喘、过敏性鼻炎、喉头水肿）、消化道过敏反应（食物变态反应）、皮肤过敏反应（荨麻疹、神经血管性水肿）、过敏性休克（药物过敏性休克、血清过敏性休克）。 其中，IgE产生和释放又受多种因素调节影响，淋巴细胞B细胞合成IgE，T抑制细胞（Ts）又控制IgE的合成，当抗原刺激时，T细胞释放白细胞介素-2（IL-2）的功能增强，IL-2促进IgE合成，同时也促进B细胞合成IgE，变态反应患者，抗原特异Ts细胞较正常人缺陷，抑制IgE合成的功能低下，而使IgE增高，其它调节因素还有IgE结合因子、抗独特型抗体、CD23分子、多种细胞因子（IL-4、IL-3、INF-γ等）以及IgE自身的反愦调节等。 因此，能够抑制或阻断上述反应的某个或某些环节的中药均有抗Ⅰ型变态反应作用。 1 研究较多的中药化学成分，单味中药及复方 1.1 抑制抗体IgE的合成和释放 桂枝汤治疗荨麻疹及抗炎症反应有一定疗效，实验表明桂枝汤对抗原特异的体液免疫和细胞免疫都可能有不同程度的抑制作用，尤其是桂枝汤确实抑制了小鼠脾细胞产生IL-2，可能是桂枝汤免疫抑制作用的重要机制之一。 苍耳子和细辛，通过溶血空斑试验，巨噬细胞吞噬功能试验，白细胞移动抑制试验，小鼠脾脏T淋巴细胞亚群分析，β—内啡肽测定，发现苍耳子及细辛使Ts细胞明显增加，TH/TS比值下降，使β-内啡肽量处于低水平（β-内啡肽能促进IL-2的产生），从而影响IgE的产生。 甘草，通过免疫方法及抗体测定，PFC试验，过继转移试验，细胞因子测定，T细胞亚类分析得出，甘草对IgE合成的调节作用是T细胞介导的，能使CD4+/CD8+细胞比值降低，CD8+细胞水平提高。 雷公藤具抗炎及免疫抑制作用，就雷公藤甲素对致敏哮喘豚鼠肺组织和GM-CSF mRNA表达的影响及对伴刀豆蛋白或佛波脂刺激的人T细胞核因子-kB（NF-kB）的DNA结合活性的影响检测表明，雷公藤通过抑制NF-kB的DNA结合活性进而抑制IL-5、GM-CSF mRNA的转录可能是其抗敏治喘的机制之一。 另采用流式细胞技术及纯化CD+4和CD8+T淋巴细胞端粒酶测定就雷公藤多甙（GTW）对T淋巴细胞亚群的影响进行研究，结果提示GTW对T淋巴细胞亚群非选择性和非平衡性的抑制作用，可能使患者机体内存在的各免疫细胞亚群之间的病理性平衡产生改变，使免疫系统的紊乱得以纠正。 野芋花、当归、桃仁、龙胆草、竹节、人参、春砂水提物和大枣、龙胆醇提物等均对IgE的产生有抑制作用。 1.2 保护和稳定靶细胞膜、抑制过敏介质释放 苦参中氧化苦参碱，通过特异性IgE抗体诱导及测定、肥大细胞cGMP水平测定得出，氧化苦参碱具有明显抑制变应原诱导的肥大细胞脱颗粒作用，能降低细胞膜的流动性，稳定细胞膜，而不阻断抗原与特异性抗体结合，亦不改变细胞内的cAMP水平。 大枣中含有cAMP，类似于双丁基cAMP，易于透过白细胞膜，口服大枣提取液后，血浆、白细胞内及尿中环核苷酸系统均有明显变化，靶细胞内cAMP/cGMP比值增高。 黄芩中的黄芩甙通过致敏豚鼠离体灌流和回肠实验，小鼠醋酸腹膜炎实验，肥大细胞释放组织胺实验，Schultz-Dale反应，得出具有明显抑制SRS-A释放及组织胺释放，同时有抗血管通透性的作用。 当归中的阿魏酸钠通过观察其对PAF诱发肺机械功能变化的影响，对抗原诱发肺机械功能变化的影响，对血小板化学发光（CL）的影响及对血小板5-HT释放率的影响，发现其抗过敏性哮喘作用与抑制血小板抗原特异性活化有关。 用钩藤的成分对大鼠脑粗膜标本（受体）上〔3H〕5-HT结合的抑制效果进行研究表明：钩藤成分中的柯楠因呈IC50=4.0×10 乌龙茶茎中的乙酸乙酯提取部分分离出的（-）-没食子儿茶素没食子酸盐（GCG）明显抑制组织胺的释放（抑制率为80.2%±7.0%），另外，（-）-表没食子儿茶素没食子酸盐（EGCG），（-）-表没食子儿茶素（EGC）和（-）-表儿茶素没食子酸盐（ECG）也呈明显的抑制活性[12]。黄杞甙提取物，主要成分落新妇甙及其甙元（+）-花旗松素可抑制组织胺游离。郁金各提取组分50μg/ml可明显抑制组织胺游离，其中乙酸乙酯组分抑制活性最强。 此外，麻黄碱、甘草甜素、枳实、柳叶栏、鹅不食草、槲皮素、防己、桂枝、蛇床子皆抑制肥大细胞脱颗粒。 1.3 对抗过敏介质 阿魏挥发油通过小鼠被动皮肤过敏反应试验，大鼠颅骨膜肥大细胞脱颗粒试验，兔Arthus反应试验，致敏兔回肠试验，对致敏豚鼠肺灌流量的影响，对抗致敏豚鼠抗原致敏作用，对抗组织胺及SRS-A致喘作用，发现其能直接拮抗SRS-A及组织胺对气道平滑肌的收缩反应。 南天竹有抗5-HT作用，其活性成分为南天竹啡碱，在3×10 此外，许多中药都具有不同程度的对抗过敏介质的作用，如葛根、苦参、艾叶油、辛荑、汉防己等有抗组织胺作用，金龙胆草、华山参、白杜鹃花、山苍子油等具有抗5-HT的作用，灵芝、山苍子油、艾叶油、甘菊、汉防己等具有对抗SRS-A的作用，淫羊藿素、少年红皂甙、甘草糖甙、汉防己甲素等可对抗乙酰胆碱。 1.4 中和变应原 过敏煎为抗过敏验方，实验提示其作用可能是一种非特异性刺激，使产生游离，中和进入体内的变应原，减少变应原与靶细胞上IgE接触的机会。 1.5 抑制毛细血管通透性增加 茵陈五苓散具抗变态反应作用，通过抗过敏介质试验—皮肤血管通透性试验，抗过敏性休克作用，抗被动皮肤过敏实验研究表明，其作用机理是对组织胺引起的皮肤血管通透性增强有较强的抑制作用外周血单个核细胞IL-5、麻黄、杏仁、地龙、百部、防风5味中药通过其对致敏性哮喘豚鼠的气道反应研究表明，上述中药可以抑制气道毛细血管渗漏，减少气道局部炎症反应。 1.6 多环节阻断、抑制作用 中药复方的抗过敏作用一般通过多途径、多环节抑制而实现。过敏康经美国霍普金斯大学临床过敏研究中心研究发现：其对多项免疫学指标有显著降低作用，包括血清抗原特异的合成，抗原攻击肥大细胞脱颗粒、血浆组织胺水平及血管通透性的改变，复盖了发病机理的各主要环节。 消风止痒颗粒剂经实验表明：其对药物所致动物皮肤瘙痒，对非免疫性接触性荨麻疹，对大鼠同种被动皮肤过敏反应，对大鼠颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒，对大鼠毛细血管通透性均有明显抑制作用。抗组织胺、抑制血管通透性及抑制肥大细胞脱颗粒是其药理基础。 葛根汤经实验证明：其能显著抑制小鼠异种皮肤被动过敏反应（PCA）及小鼠同种PCA，阻止大鼠腹腔肥大细胞及颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒，并能拮抗组织胺对豚鼠离体回肠的收缩，阻断抗原与IgE结合，抗组织胺是其作用机理。 祛风清肺口服液由麻黄、甘草、桃仁、桔梗、蝉蜕、大枣等组成。实验观察各组致敏大鼠抗血清对正常大鼠皮肤PCA的影响，模型大鼠抗血清对各组大鼠皮肤PCA的影响，以及祛风清肺口服液对大鼠腹腔肥大细胞释放组织胺的影响，结果表明该药能够保护肥大细胞，抑制组织胺释放，抑制PCA反应引起的血管通透性增加与炎症渗出，并可能是通过减少IgE抗体的产生从而实现抗Ⅰ型变态反应。 抗敏灵口服液的抗过敏作用经试验表明，其灌胃给药对大鼠被动皮肤过敏和组织胺诱发的足跖肿有明显的保护作用，对豚鼠过敏性支气管痉挛及过敏性休克有显著的对抗作用，其药理基础为组方中香附、黄芩、艾叶均有抗组织胺作用，黄芩、细辛、甘草均能阻止组织胺或慢反应物质的释放，黄芪提高细胞内cAMP含量，当归、大枣降低毛细血管通透性，麻黄松弛支气管平滑肌。 研究观察鼻敏宁对小鼠皮肤被动过敏反应的作用，对变态反应性鼻炎动物模型的作用，结果表明：该制剂的抗变态反应作用机理可能是中和封闭IgE抗体，抑制抗原抗体反应；调整cAMP，稳定肥大细胞膜。 其它中药复方的抗过敏作用有散在报道。小青龙汤可抑制组织胺及炎症反应，可使IgE和组织胺明显下降并可能通过调节血浆环腺嘌呤核酸而作用于免疫系统。麻黄细辛附子汤可抑制组织胺释放，有部分抗炎作用及抗氧化作用、。麻杏石甘汤能减少肥大细胞脱颗粒率及致敏肠管组织胺释放量，机理在于对肥大细胞的保护作用。 2 分子生物学基因工程方面的研究目前除传统的药理作用研究外，许多学者从基因工程应用方面进行了探索。抗体分子是生物及医学领域中应用最为广泛的分子，基因工程抗体的进展使抗体的制备和应用进入了又一个全新时代。在多种基因工程抗体中，在临床上应用较多且研究也较深刻的为鼠-人嵌合基因工程抗体。其中鼠-人抗4-羟基-3-乙酰硝基苯酚（NP）的IgE型嵌合抗体在预先与嗜碱粒细胞共培育后，可阻断人外周血嗜碱粒细胞脱颗粒释放组织胺等活性物质。同时抗原基因免疫治疗也具有良好前景。 应用质粒DNA可改变宿主对抗原的免疫反应，注射编码抗原的裸露DNA之后，宿主细胞合成抗原蛋白并启动机体抗原特异细胞和体液免疫反应。 加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，质粒DNA注射可诱导以TH1为主导的免疫反应并抑制特异性IgE抗体的产生。用编码DerP5（一种尘螨过敏原）的质粒DNA肌注大鼠能够有效的防止抗原蛋白致敏引起的血清特异性IgE的产生，对DerP5攻击引起的组织胺释放和气道高反应也有明显的预防作用。 细胞因子的作用目前倍受关注，IL-13便是一个具高度多向性的细胞，许多研究从细胞分子水平报道其在变态反应中的作用。IL-13由活化的CD4+Th2细胞产生，在变态反应中，嗜碱性粒细胞也产生IL-13，抗原激活后6h内较显著。 IL-13对巨噬细胞有双向的调节作用。Steinsvik等在hu-PBL-SCID小鼠模型中研究发现IL-13能刺激小鼠体内人IgE的生成增多。Li等的实验表明IL-13对嗜酸粒细胞的调节作用主要是上调。IL-13的分子生物学特征已清楚，人IL-13的基因定位于5q31由132个氨基酸组成，IL-13受体定位于X染色体的q24区，IL-13与受体结合后使JAK发生磷酸化，激活一系列应答基因，引起细胞形态变化也调节了其表面抗原表达从而影响免疫功能。 3 总结与展望 综上所述，近10多年来中药治疗过敏性疾病的研究有较大进展，对单味药及单一化学成分已有一定规模的药理作用机制研究，但对复方作用机制的明了阐述还很欠缺。药效学研究目前多停留在抑制肥大细胞脱颗粒、对抗过敏介质、降低毛细血管通透性的作用报道，而在分子生物学水平上的研究较少。 IgE和嗜酸粒细胞介导的免疫反应依赖TH2亚群的CD4+辅助T细胞的激活，这些T细胞分泌IL-4和IL-5，IL-4对IgE同型转换和促进嗜酸粒细胞的趋化是必需的，IL-5能激活嗜酸粒细胞。相反由TH1亚群产生的IFN-γ抑制IgE转换。 现已证实，皮肤和支气管粘膜速发型超敏反应部位有TH2细胞的聚集。肥大细胞脱颗粒释放过敏介质，由FcεRI受体的交连、酶解生成1，4，5三磷酸肌醇、胞浆钙升高，蛋白激酶C活化，使颗粒膜与胞浆膜融合等一系列激活反应控制。 因而实验研究还需要从细胞因子、蛋白酶等的作用机制上进行进一步阐述。中药治疗过敏性疾病多从整体上改善系统状态异常，多途径调控免疫，疗效上具有较大优势。而近来随着基因工程技术的迅猛发展，基因工程抗体与抗体库技术、过敏原基因免疫治疗等前沿研究显示了过敏性疾病防治的良好前景。 因此，中医药只要保持和发扬自身优势，吸取现代研究成果，注重结合前沿学科，运用中药从宏观着眼，研究中药从微观着手，则会在治疗过敏性疾病的领域中充当越来越重要的角色，为人类健康事业作出更大贡献。 参考文献：略 |
