糖皮质激素依赖性皮炎的研究进展 张楚怡，毛越苹（中山大学附属第二医院皮肤科，广东广州510120） 摘要：长期不当外用糖皮质激素可导致糖皮质激素依赖性皮炎。糖皮质激素依赖性皮炎作为一种常见而易被忽视的疾病，发病机制尚未十分明确，临床表现、治疗手段多样，临床诊治中存在诸多误区。本文就该病的病因、发病机制、临床特点及治疗进行综述。 关键词：糖皮质激素依赖性皮炎；研究进展 外用糖皮质激素（glucocorticoids，GC）自上世纪50年代应用于临床以来，已成为皮肤科外用药物治疗的一座里程碑，广泛应用于临床中。其具有起效快、抗炎作用强等特点，而副作用常常被人们所忽视。糖皮质激素依赖性皮炎（glucocorticoidsinduceddermatitis，GCD）指长期外用含糖皮质激素制剂后突然停药导致原有皮肤病复发、加重，迫使患者使用糖皮质激素。 目前国外的皮肤科专著中尚未将本病作为一个独立的疾病加以阐述，国内虽已制定了相应的诊治指南，但较多文献将外用GC产生的副作用也归于GCD，并未对二者加以区分。现将本病有关的病因、发病机制及诊疗新进展综述如下。 1 病因 长期不当外用GC是GCD的主要原因，包括:①错误选择GC制剂，不同化学结构、基质、部位及个体差异均能影响药物的吸收及作用强度；②用药时间过长，使用高效GC时间＞20天，低、中效GC＞2个月；KaoJS等认为使用强效GC，如氯倍他索，3天即可损害皮肤屏障恢复能力及角质层完整性，但此处应归为激素副作用而非激素依赖性皮炎；③滥用、长期使用含GC或成分不明的化妆品，停用后毛细血管扩张、痤疮样皮疹、毳毛等症状加重。 2 发病机制 2.1表皮屏障功能受损 表皮角质层作为一个连续性屏障，主要由角质细胞和细胞间脂质构成了一种特殊的“砖－墙”结构。其中的“砖”指角质细胞中，角蛋白和中间丝相关蛋白终末分化而成的角化细胞套膜（cornifiedcellenvelope，CE）；而结构性脂质，由板层小体（lamellarbody，LB）分泌的神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸和极少量磷脂构成“砖－墙”结构的“灰浆”。 DanbySG等通过一项随机临床试验证实，长期外用0.1%戊酸倍他米松导致丝聚蛋白、吡咯烷酮羧酸、咪唑丙烯酸下降；起珏等研究证实，面部GCD患者表皮角蛋白K10、K14以及中间丝相关蛋白:丝聚蛋白（Filaggrin）、兜甲蛋白（Loricrin）、内披蛋白（Involucrin）表达减少，显示角化细胞套膜结构受损，电镜下板层小体数量及密度减少，表明脂质亦相对减少，导致经表皮水分丢失（TEWL）升高；SheuHM等研究则认为，长期外用GC后停药出现反跳现象的患者比不出现反跳现象的患者内披蛋白、丝聚蛋白原/丝聚蛋白下降更明显。 由此可见，强效GC损害皮肤屏障，造成角质层完整性、内聚力异常，使皮肤表面pH值升高，高pH可激活人组织激肽释放酶（kallikreins，KLKs）的释放，而影响一系列代谢过程，如刺激分泌TNF-α、IL-1α，同时调节神经生长因子和双调蛋白刺激表皮DNA合成；长期外用强效GC后的停药突然阻断这一过程，使屏障功能损害加剧。 2.2色素沉着或减退 外用GC可能通过不同途径影响黑素细胞及黑素小体，其机制尚未完全阐明。如通过抑制酪氨酸酶活性而抑制黑素合成，使黑素细胞变小，用于治疗部分色素沉着性疾病；同时白癜风患者外用GC3个月后皮损处黑素细胞聚集，其大小、形态及电镜下黑素颗粒均正常；潘炜华等研究发现，外用高强度GC30天后停药，香猪表皮MAＲT-1染色阳性细胞出现上移，并随用药时间延长黑素细胞增多并不断上移，但未说明此现象与外用GC停药的关系，原因是GC副作用还是GCD。 2.3真皮萎缩，毛细血管扩张，炎症反应加剧 通常认为，GC主要通过结合成纤维细胞胞浆内糖皮质激素受体α（glucocorticoidreceptor-α，GＲ-α），抑制有丝分裂和DNA合成而减少成纤维细胞增殖；GＲ-α是核激素受体超家族的成员，是由热休克蛋白90、亲免蛋白、亲环素蛋白及钙网蛋白组成的蛋白复合体，与配体结合后迁往细胞核内与特定DNA序列—糖皮质激素反应元件结合后发挥其效应，但具体调节基因表达的作用途径还不明确，存在以下几个相矛盾的假说:抑制性κB-α上调模式、蛋白-蛋白作用模式、竞争模式等；外用GC可剂量依赖性及时间依赖性地下调GＲ-α及上调GＲ-β的表达，突然停用GC时，造成内源性GC不能正常地发挥其生物学效应。 长期应用强效GC可抑制成纤维细胞有丝分裂和DNA合成、减少胶原和酸性粘多糖的合成，使胶原的原纤维间粘附力减弱，这种副作用使得GCD复杂化。由于胶原减少使血管显露，同时，GC刺激真皮血管内皮细胞，造成毛细血管和小动静脉扩张，突然停药后，代谢产物一氧化氮的堆积进一步加重血管异常扩张。 所以，GCD患者常表现为较显著的皮肤菲薄和毛细血管扩张。GC可抑制巨噬细胞及朗格汉斯细胞功能，导致CD4+/CD8+T淋巴细胞比例失衡，Th细胞功能失调，其免疫抑制作用促进了面部酵母菌等微生物的异常增殖，当突然停用GC时，这些微生物产生的大量超抗原介导的免疫反应因细胞因子释放而被激活，加剧原有皮损的炎症反应；Georgala等研究认为，停用GC后，原被抑制的Ⅳ型超敏反应激活，毛囊周围抗原释放是导致GCD患者毛囊蠕形螨（D.folliculorum）大量增生的原因，病理表现为特征性的上皮样肉芽肿；强效GC还可使皮脂腺增生、毛囊上皮退化变性，停用后导致酒渣鼻样及痤疮样皮疹。 由此可见，炎症反应加剧是GCD重要临床表现之一，患者多因难以忍受停用GC的“反跳现象”而继续用药甚至使用更强效外用GC，造成GCD的复杂化，给临床诊治带来困难。3临床特点GCD临床特点总结为:①皮肤变薄、发亮，潮红伴毛细血管扩张；②色素沉着或色素减退；③痤疮样或酒渣鼻样皮疹:丘疹、脓疱、结节；④干燥、脱屑、星形假性疤痕、易挫伤；⑤多毛，患者常伴自觉紧绷、瘙痒、灼热及疼痛，可有光敏感、原有皮肤疾病加重（如寻常型银屑病转变为脓疱型银屑病）等。 LjubojeviaeS等根据皮损发生部位将面部GCD分为3型:①口周型:皮损主要围绕口周，在离下唇约3～ 此外，应警惕可能存在的并发症，多与GC副作用有关，如①加重或诱发感染:真菌感染（如难辨认癣、念珠菌病）、疱疹、Kaposi肉瘤再激活、婴儿臀部肉芽肿等；②眼部可引起青光眼；③下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制；④高血糖综合症和糖尿病；⑤盐皮质效应，如水肿、低钙血症等。由于儿童的体表面积/体重比值较大，比成人更易因外用GC产生全身副作用。 4 治疗 4.1 针对GCD的治疗 ①口服抗组胺制剂:氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀等； ②抗炎治疗:口服非甾体类抗炎制剂以及雷公藤多苷、复方甘草酸苷等； ③色素沉着者可补充维生素C、谷胱甘肽等。 ①非甾体类抗炎药物如丁苯羟酸乳膏、乙氧苯柳胺乳膏、氟芬那酸丁酯软膏等，可阻断花生四烯酸生成白三烯和前列腺素等炎症介质，控制皮肤溶酶体膜稳定性； ②使用保湿护肤制剂恢复皮肤屏障功能，如外用含神经酰胺、胆固醇、小分子脂肪酸的保湿剂能显著改善GC引起的表皮屏障功能障碍，补充透明质酸（Hy-aluronan，HA）可以改善GC引起的细胞外基质减少； ③钙调神经酶抑制剂（如他克莫司、吡美莫司）作为一种新型的调节免疫和抗炎药物，通过抑制T细胞活化增殖并抑制炎症因子（如IL-2、IL-4、INF-α等）释放，可迅速改善GCD的瘙痒、干燥、紧绷感等症状，恢复皮肤屏障功能，而且副作用发生率低，无停药后反跳现象。 ①冷喷治疗，可迅速降低皮肤表面温度，收缩面部血管，缓解红斑、瘙痒等不适感；湿敷能有效补充水分，降低皮肤敏感性，帮助恢复皮肤屏障功能，不同学者应用3%硼酸、复方甘草酸苷、中药方剂、雅漾活泉水、蓝科肤宁等湿敷于面部GCD患者，均能不同程度改善患者主观症状与TEWL等客观指标； ②超声导入，可提高细胞膜通透性，促进药物渗透与吸收，并且能促进成纤维细胞增殖； ③LED（lightemittingdiode），可改善GCD患者的炎症与色素沉着； ④5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-ALA-PDT），通过局部外用光敏剂5-ALA代谢为原卟啉Ⅸ，经广谱一致波长光照射后产生单态氧而破坏靶细胞。杨怡等利用5-ALA-PDT联合吡美莫司乳膏治疗GCD患者，有效率优于单用吡美莫司乳膏，其机制可能与5-ALA-PDT减少了细胞因子产生有关； ⑤强脉冲光（intensepulsedlight，IPL）通过选择性光热解作用，导致胶原损伤，启动损伤修复过程使胶原含量增加，促进Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mＲNA转录，在转录和表达水平影响基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）的含量，IPL能刺激成纤维细胞增殖、细胞增殖核抗原（PCNA）含量增加［26］，促进角质形成细胞代谢，恢复屏障功能。值得注意的是，不同学者利用IPL联合钙调神经酶抑制剂、超声药物导入、胶原敷贴等方法治疗GCD患者，较单一治疗手段症状积分下降更显著，证实IPL为安全可靠的治疗方法，且联合治疗可发挥协同作用。 4.2 针对并发症的治疗 ①对于表现为痤疮样皮疹的患者，首选四环素类抗生素，儿童可选用大环内酯类及甲硝唑； ②抗蠕形螨可选用甲硝唑、菊酯等； ③针对浅部或深部不同真菌感染抗真菌治疗； ④抗病毒治疗。 Levin等通过一项Meta分析指出，成年人在外用GC4周以内的时间里不会出现下丘脑-垂体-肾上腺素轴抑制，如果病情需要超过4周的外用GC，可采用更复杂的序贯或交替疗法，如Bhu-tani等提出的“yin-yang”疗法。 对于更易出现全身副作用的儿童，国外指南推荐尽量避免使用超强效与强效GC，必要时短期用于年长儿的手掌和足底，中等强度激素仅用于躯干和四肢，弱效GC可用于面、颈、腋下及会阴区。而NiemanL及Aubert-WastiauxH等则推荐家长使用特殊的指套单位（fingertipunit，FTU）来严格控制给儿童外用GC的剂量。此外，针对妊娠妇女，欧洲指南推荐在妊娠时应选择弱效和中效GC，并且应避免使用含有抗生素的外用GC，因其有致胎儿宫内生长受限及死胎的风险。 4.3 展望 ]GCD作为一种复杂的难治性疾病，目前虽治疗手段众多，但均存在一定程度局限性。Mapracorat（编码:ZK245186）作为一种新的小分子选择性GＲ激动剂，能显著降低成纤维细胞和内皮细胞产生IL-4、IL-13和TNF-α，在体外实验及Ⅱ期临床试验中已证实，其在有与糠酸莫米松及醋丙甲泼尼龙相当的抗炎作用的同时，长期外用不会造成皮肤萎缩、胸腺抑制、高血糖或转氨酶升高等副作用，其更大规模的Ⅲ期临床试验还在进行之中。 ManG等研究证实，橙皮苷（hesperidin）可升高小鼠GCD模型表皮丝聚蛋白和谷胱甘肽还原酶的表达，提高β-葡糖脑苷脂酶的活性，加速角质形成细胞成熟，降低GC引起的角质层高pH，并且同时外用橙皮苷和GC能显著降低GC导致的角质层增殖受抑制。 5 结语 外用GC作用的多元性、原发疾病各异、临床症状的掩盖、医师诊治中对该病理解的偏差、患者依从性不佳等原因均不同程度导致GCD的复杂化。临床工作中，应注意将GC导致的副作用与GCD区别开来，采用个体化、综合性的治疗方案。展望未来，对GCD的研究重点应着重于制定统一的诊断和疗效评判标准、进一步阐明其发病机制，以及寻找更理想的治疗手段。 参考文献：略 |
