糖皮质激素性皮炎的研究进展 杜晓航、宋为民 摘要：由于不适当外用糖皮质激素引起的糖皮质激素性皮炎的发病率逐年增高，表现为皮肤潮红、丘疹、萎缩变薄、毛细血管扩张、脱屑、痤疮样及酒渣鼻样皮疹等，伴灼热、疼痛、瘙痒、干燥、紧绷感，停用糖皮质激素后则出现反跳现象。为此，综述有关糖皮质激素性皮炎的病因、发病机制、临床特点、组织病理、非侵入性检查、诊断及治疗等。 关键词：糖皮质激素类，外用；皮炎，药物副反应 自从20世纪50年代外用氢化可的松治疗皮肤病取得成功后，外用糖皮质激素（简称激素）制剂在皮肤科得到了广泛的应用。近十余年来各种强效激素制剂的不断研发、强效渗透剂的使用，由此引起的糖皮质激素性皮炎也越来越多见，但是在国外的皮肤科专著中尚未将该病作为一个独立的疾病加以阐述，现将国外文献中有关的病因、发病机制、临床特点、诊断及治疗等方面的研究总结如下。 一、病因 外用激素如果使用不当是导致糖皮质激素性皮炎的原因。为了治疗原发疾病，如脂溢性皮炎、酒渣鼻、湿疹、银屑病、红斑狼疮等而长期使用激素；也有为了美容祛斑、增白嫩肤而长期错误地使用含激素的化妆品。激素的效能越强，使用时间越长，越易发生该病。平均持续使用2个月，如果是强效激素，则仅需几周就可发生该病。 面部皮肤因角质层薄，含有丰富的皮脂腺，渗透性好易吸收，因而面部是糖皮质激素性皮炎高发区。Furue等认为面部外用激素制剂量在6个月内超过20克，则面颊部毛细血管扩张的发生率就会增加。 二、发病机制 局部长期外用激素，诱导皮肤结构和功能发生变化，角质形成细胞增殖受抑制及成熟加快而使表皮变薄，表现为角质层和棘层变平，角质形成细胞的体积变小，角质层的层数减少。迁移到角质形成细胞的黑素减少，引起色素减退。激素的抗有丝分裂作用使蛋白合成减少。 Kolbe等发现局部外用丙酸氯倍他索3周后角质层蛋白质含量下降。激素通过干扰表皮的分化，导致透明角质层颗粒形成减少，最终使角质层变薄。 Kao等通过电镜研究发现，即使短期应用激素（3d），也可导致板层状小体的生成和分泌下降，使细胞外薄层状的双分子层减少，这些皮肤结构的变化最终使脂类合成受抑制；并能导致角质层下层的角化颗粒减少。 表皮细胞间的胆固醇、游离脂肪酸、神经酰胺是由板层状小体分泌的，通过分泌应答可阻止新的板层状小体的形成。激素诱导的角质层的完整性和内吸力异常与角质层中的角化粒减少有关，角质层的pH值增加导致角化颗粒减少，但激素治疗并不改变角质层的pH值，其中的作用机制尚不明。 角质层是由角质层细胞和细胞间丰富的脂质来提供屏障功能。角质层厚度变薄，板层状小体数量和角质层的脂质减少，使表皮屏障功能受损，经皮水分丢失增加。角质层的完整性和内吸力异常会增加皮肤对外界的敏感性。 正常人的表皮和真皮的成纤维细胞存在特殊的类固醇受体，成纤维细胞对激素的亲和力与激素的抗增殖作用有关。真皮变薄是由于糖蛋白和蛋白聚糖的黏弹性变化使胶原的原纤维间黏附力减弱，胶原合成减少。血管壁的胶原纤维间黏附力减弱可导致血管变宽，真皮胶原的消失可导致表面的血管显露。健康人皮肤上也可查到蠕形螨，但只有在螨虫的密度升高时才成为致病原。 Bonnar等报道，在激素诱导的酒渣鼻样皮损中，毛囊蠕形螨的密度显著增高，蠕形螨封闭毛囊皮脂腺出口，充当带菌者，引起炎症反应或变态反应，在健康皮肤上使用强效激素还可使皮脂腺增生，导致特有的酒渣鼻样皮疹。激素能使毛囊上皮退化变性，导致出口被堵塞，出现痤疮样皮疹或使原有的痤疮加重。因激素的免疫抑制作用，可使局部感染加重。 外用激素后发生多毛现象的机制还不清楚。因为激素具有强大的抗炎特性，仅需几天的激素治疗就可抑制很多皮肤病症状（如抑制丘疹的发展和减轻瘙痒），血管的收缩功能则可消除红斑，然而激素不能消除疾病的病因，停用后常可引起原有疾病加重，可见到炎性水肿，发红，烧灼感，不适感和急性的脓疱疹等反跳现象。该现象常常发生在停用激素后4～10d，并持续几天或3周左右。因反跳现象导致患者继续用很长时间的激素，而造成事实上的激素依赖。 三、临床特征 表现为表皮萎缩、发亮、起皱、色素减退或色素沉着、毛细血管扩张、红斑、丘疹、脓疱、多毛、瘙痒感、灼热感和不适感等。 Ljubojeviae等根据部位把面部激素性皮炎分为3个类型：口周型、面部中央型和弥散型。 ①口周型：围绕口周的离下唇约3～5mm的一个清楚的区域里有中等分散的红斑、丘疹和脓疱。 ②面部中央型：双面颊，下眼睑、鼻、前额受累，通常口唇周围部位为正常皮肤。 ③弥散型：整个面部、前额和颈部都受累。原发的皮疹是红色的或肉色的针头大小的丘疹或丘疱疹，激素外用后这些损害逐渐扩散，丘疹干枯后被更加弥散的发红的丘疹取代，最后出现了广泛的炎症性的水肿性的皮肤和深在的毛囊性的丘疹、脓疱和坚实的小结节。伴有重度的不适、干燥紧缩感、烧灼感、刺痛、强烈的瘙痒。 四、组织病理 组织病理改变与酒渣鼻类似。组织病理随疾病的时期和严重程度而变化。表皮可见湿疹样的变化、轻微的棘层增厚、细胞间水肿和角化不全、小静脉扩张、血管周围淋巴细胞浸润、毛囊周围水肿伴炎症细胞浸润，有时可见毛囊脓肿溃疡，腔内可见大量多形核白细胞。弹性纤维退化变性，偶可见蠕形螨，还可见弥散的肥厚的结缔组织，伴随皮脂腺的增生。真皮偶可见上皮样细胞肉芽肿和极少的郎罕巨细胞。Zheng等用强效激素连续封包6周后发现表皮非常薄，只有2～3层表皮细胞，表皮细胞形态结构不规则，角质层几乎完全缺失。 五、非侵入性检查评估激素诱导的皮肤萎缩和屏障功能损害 1.共聚焦激光显微镜：评估角质层和表皮的厚度，颗粒细胞大小。测定皮肤表面到毛细血管顶端、基底膜、小静脉网状组织的距离。 2.B超扫描：频率为20兆赫的B超，测定皮肤表面到真皮和脂肪组织的交界点的厚度。 3.经皮水分丢失：用蒸发计测定表皮水分丢失量而测量皮肤的渗透屏障功能情况。 4.氢氧化钠侵蚀试验（sodium hydroxide erosionassay）：在皮肤上涂0.015mL1mol/L的NaOH，再盖上直径1.3cm的塑料圆盘，1min后，移走圆盘，用棉花棒蘸取1.0%的溶解在磷酸盐缓冲液里的硝嗪黄溶液擦在实验部位，每分钟重复一次上述步骤，直到第一次腐蚀产生，此时，侵蚀处被染成很容易分辨的蓝色，记录第几分钟产生腐蚀，来测定皮肤的屏障功能。 5.二甲基亚砜风团试验：用0.015mL95%的二甲基亚砜溶液搽在皮肤上，再盖上直径1.3cm的塑料圆盘15min，移去圆盘5min后，记录风团大小，可测定皮肤的敏感性。 6.角质层脂质分析：氰基丙烯酸酯活组织检查收集角质层最外部的3～4层脱屑。用己烷乙醇把脂质从氰基丙烯酸酯中提取出来。用薄层层析法及光密度法测定脂类。根据结果可评判屏障功能。 7.角质层蛋白质定量测定：用二甲基甲酰胺把蛋白从氰基丙烯酸酯和脱屑的混合物中分离出来，用光密度法测定游离氨基酸值来评判屏障功能。 六、诊断和鉴别诊断 有明确的长期外用激素的病史和特有的皮损，就足以能够诊断。需要鉴别的疾病有：酒渣鼻、脂溢性皮炎、寻常痤疮、冻疮样狼疮、面部播散性粟粒狼疮、多形性日光疹、面癣、急性湿疹、皮肌炎。 七、治疗 首先停用激素和所有可能引起刺激的洗化用品。医生必须给患者提供心理治疗，帮助患者改掉依赖于应用激素。也有研究者用氢化可的松替代或通过减少激素使用频率而逐步撤停激素。 Guin报道，长期连续使用1%的氢化可的松也出现了酒渣鼻样皮疹和口周皮炎，眼睑出现萎缩和毛细血管扩张，提示长期使用弱效激素也会产生激素性皮炎。其次应用抗生素以抑制毛囊的细菌感染。患者毛囊中的痤疮丙酸杆菌显著增多，还可发现梭形杆菌，革兰阴性杆菌，葡萄球菌和链球菌。首选四环素类抗生素，多西环素100～250mg/d用3～4个月。<11岁的儿童，禁用四环素类药物，儿童治疗给予口服和外用红霉素和甲硝唑。如四环素治疗无效，可给予低剂量的异维A酸，5mg/d用3个月，甚至2～3mg/d也有帮助。严重病例可结合局部抗菌疗法（局部应用红霉素、甲硝唑，新霉素、克林霉素、土霉素）。瘙痒严重者予盐酸丙马卡因外用。 Man等外用棕榈酸、胆固醇、神经酰胺的混合物明显改善由激素引起的渗透屏障功能损害和角质层的完整性。提示使用外源性的具有生理学特性的脂类可治疗和减少激素引起的副作用。 Pasonen-Seppanen等发现，外用维生素C提高了中间丝相关蛋白mRNA和丝聚合蛋白，提示维生素C可影响角质形成细胞分化，还促进了表皮脂类屏障的合成和组建。因而维生素C可用来治疗外用激素引起的副作用。 Tanno等发现，烟酰胺增加神经酰胺、游离脂肪酸、胆固醇的合成，故可用于治疗激素诱导的皮肤屏障功能损害。 综上所述，近年来，随着外用激素的滥用，糖皮质激素性皮炎的发病率逐年增高，但其发病机制尚未完全清楚，目前缺乏统一的诊断标准，临床治疗比较棘手。因而需要进一步加强对该病发病机制的研究，探讨有效的治疗方案，并制定统一的诊断标准和疗效评判标准。 参考文献：略 |
