促进透皮吸收的中药作用机理 张仲源、张惠生、张丽敏 透皮药物每年以17.8％的年均增长率高速发展，透皮药物的核心渗透促进剂是当今世界药物研究的重点之一。 当一些化学合成的促渗剂引起皮肤过敏、刺激性反应时。人们把开发的眼光转向了“回归大自然，返璞归真”的中药材和植物药，一些如薄荷油、冰片、当归挥发油等药物的促渗系数有的超过了氮酮。 Megumi等研究认为，植物中的挥发油及植物油类等多属于萜类化合物，其毒性弱于人工合成品。因此，植物提取促渗剂的开发有着广阔的前景，现就已通过实验研究证实的一些中药材的促渗作用机理进行综述，报道如下。 1、烧酒 烧酒又称火酒、蒸馏酒等。其主要成份为乙醇，是最早起源于中国的一种药食两用的饮品。具有活血祛寒的功能，为极性溶剂。乙醇能提高一些药物经皮渗透速率，其机理有以下几个方面： ①能增加药物的溶出度。酒为有机溶剂，经酒制后的药物有效成份易于溶出。一些不易溶于水的有效成份如大分子的苷类、黄酮类等，经酒制后，亲水性增加，大大有利于有效成份的溶出。例如石斛中含有大量的石斛碱和石斛多糖，石斛碱具有止痛退热的作用，石斛多糖能增强机体免疫功能，并具有抗癌活性，经比色法进行含量测定，结果显示，酒制后的石斛，其石斛碱和石斛多糖的含量明显增高。 ②皮肤的角质层主要由类脂组成。有人用差示扫描量热法、核磁共振法、电子自旋共振法等研究皮肤角质层的结构和乙醇与角质层的相互作用。发现用乙醇处理的皮肤角质层类脂结构发生改变，角质层脂质排列变得疏松，不仅能增加角质层脂质的无序排列，而且有强烈的脱脂作用。皮肤的脂质缺损后也有可能形成新的孔道。也有报道用乙醇与其他药物制成的醇质体，在经皮传递过程中容易发生变形。更易通过比其粒径小的间隙，到达皮肤深层。另外，醇质体可以与细胞膜发生融合，透过细胞膜将药物直接释放到细胞内发挥作用。 ③中医所使用的白酒、米酒、黄酒、果酒等酒类不同于单纯的乙醇，它其中还含一些天然的芳香物、氨基酸、醣化物、果酸等，对皮肤角质层起着柔和、软化的作用，也协助渗透。有人用乙醇对雌二醇的透皮渗透进行了研究，发现乙醇对其有较强的透皮促进作用，雌二醇在70％乙醇的饱和溶液中透皮速率为0.25ug／cm2h，比饱和的水溶液高20倍。 2、冰片 冰片，又名龙脑、梅花脑、瑞龙脑等，为龙脑香科植物龙脑香树脂的加工品。也有以菊科植物艾纳香叶提取的结晶或化学方法合成品。冰片分子量为154.24，属于小分子脂溶单萜类物质，而鼻黏膜可吸收分子量在1000以下的分子，冰片经鼻腔给药后，可从嗅神经通路和嗅黏膜两条通路进入嗅球和脑脊液吸收，而发挥作用。据报道，冰片除自身可透过血脑屏障外。还可以促进某些亲水性物质如泛影葡胺、庆大、顺铂等透过血脑屏障，如小鼠口服3H—冰片5min后，即可透过血脑屏障，鼻腔给予芎冰喷雾剂后，冰片可促进川芎嗪（EB）迅速进入脑组织，并延长其在脑内的停留时间，从而提高EB在脑内的生物利用度。 冰片可携带其他药物透过血脑屏障，进入脑脊液的作用受到国内外的重视。广东医学院药理教研组张瑞涛等在冰片滴鼻对豚鼠鼻黏膜血管和脑血管通透性的影响研究的实验中证实，冰片鼻腔给药可以明显促进EB透过鼻黏膜血管和脑血管，在一定范围内，EB透过鼻黏膜血管和脑血管的量与冰片浓度呈显性关系。 据此推测，冰片促进其他药物透过鼻黏膜和血脑屏障的原因，一方面，冰片促进药物从嗅神经通路影和嗅黏膜两条通路进入嗅球和脑脊液发挥作用；另一方面，可能与冰片可扩张鼻黏膜血管和脑血管，从而增加药物进入鼻黏膜和脑组织的量有关。 关于冰片透皮促进药物吸收的作用机理，有人研究后提出，冰片的促透作用主要在角质层，可能由于冰片改变脂质分子的排列和增加其流动性。另外，冰片还能增加完整皮肤及其去角质层皮肤贮库效应。中国中医研究院樊岚岚等对冰片在眼科的促渗作用进行了亚分子水平的研究，认为其促透机制主要由于改善了角膜上皮细胞的通透性，并通过离体兔眼角膜的动物实验证实了冰片具有明显的促渗作用，可有效促进病毒一号滴眼液中秦皮甲素穿过角膜进人前房。 也有人提出冰片促进药物透皮作用可能在于使皮下毛细血管扩张，从而使药物易于进入血液循环。 3、肉桂 肉桂为樟科植物的树皮，性味辛、甘，大热，具有助阳、散寒的作用。肉桂香气浓烈，含挥发油较多，肉桂挥发油中的主要成份是桂皮醛，占全油的75％一95％，并含桂皮酸、乙酸苯丙酯、乙酸、桂皮酯、香豆素等。 北京市中医研究所李萍等用激光多普勒血流仪观察每分钟血流灌注单位和局部温度的变化，来研究肉桂提取物及桂皮醛对人体表微循环及局部温度相关变化的影响。取人体前臂内侧为观察部位，发现桂皮醛不仅对皮肤有明显的扩张血管作用，而且还可以升高局部的皮肤温度，桂皮醛无论在高含量还是低含量都可以使体表血流增加。同时升高体表温度。 在20％的含量下，局部血流的增加与体温的升高呈同步变化规律，可使局部温度升高的范围在0.5℃一2.5℃。不同含量桂皮醛对人体表温度变化影响的分布不同。对照组每分钟血流灌注单位范围的变化最高峰值小于10；桂皮醛作用后每分钟血流灌注单位峰值主要分布在60—100，部分大于100。皮肤的血管扩张既有利于药物的透皮吸收和血流量的增加，又有利于吸收的药物向体内扩散，这可能是肉桂促渗的机理之一。 也有人通过实验发现，皮肤局部温度升高，角质层细胞间类脂发生相互转换，类脂排列的紊乱形成了人工支路，这些人工支路的形成，成为药物经皮转运的新通道，这可能也是肉桂促渗的一条机理。 4、杜香萜烯 杜香萜烯是从杜鹃花科杜香属狭叶杜香中提取的一种新的天然透皮吸收促进剂。多年的研究表明，杜香萜烯对其他药物有较好的增渗作用。 延边大学药学院金红花等采用傅丽叶变换红外光谱／衰减全反反射法，测定了皮肤经不同浓度的杜香萜烯处理后角质层成份的变化。 经过实验观察显示，杜香萜烯对角质层类脂双分子层产生干扰并导致无序状态，主要是改变角质层的构象，松弛它们之间的结合力以致形成微细孔道，从而提高极性药物对细胞内通道的渗透性，而起促进透皮吸收作用。 5、薄荷脑 薄荷脑是从唇形科植物薄荷全草所含挥发油中提炼精制而成的。《医学衷中参西录》载：“薄荷气味近于冰片，最善透窍。其力内至脏腑筋骨。外至腠理皮毛。皆能透达。”薄荷脑是外治药物中常用的促渗剂。 张志平等在扫描电镜下观察到，薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多。角质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽。毛囊口扩张，毛感的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关，这也可能是薄荷类促进药物透皮的作用机理。 6、桉叶油 桉叶油是从桃金娘科植物或樟科植物中提取出来的挥发油。主要成份为1，8一桉叶素，呈无色或黄色澄清液体，化学性质稳定，有一定的水溶性。具有良好的脂溶性。 为了研究桉叶油促透皮机理，中国药科大学平其能等用去类脂层皮肤对1,8-桉叶素的透皮促进机制进行研究，发现使用或不使用1,8-桉叶素对亲脂性药物和亲水性药物的透皮量没有明显改变，这说明了角质层细胞不是桉叶油的促透作用部位。那么桉叶油的作用部位很可能是细胞间隙的类脂成份。 为了研究桉叶油与皮肤类脂间质的相互作用机制，有人制备了一些类脂模型来代替人体的类脂间质进行研究。郑梁元等从人体足部胼胝组织中提取出类脂成份，用其水合物作为替代模型，该模型成份与角质层类脂一致，水合状态也符合皮肤生理，因此是较好的一种研究材料。他们采用差示扫描热分析(DSC)进行研究，发现1,8-桉叶素可使胼胝类脂水合物热变温度下降，说明类脂双分子层结构发生了改变。 研究表明.类脂角质在生理状态下为液晶结构，形成液晶的主要成份为脂肪酸，而其余脂质如胆固醇等只影响液晶类型，对液晶结构的形成没有影响。张志燕等按照角质层细胞间隙脂肪酸组成成份比例配制出类脂液晶进行桉叶油透皮促进机制研究，在偏光显微镜下观察，发现在液晶中加入10％桉叶油时，液晶形态仅发生膨胀，当浓度达到20％以上时，液晶结构则完全被破坏。 这些说明桉叶油是通过作用于皮肤类脂间质，使其结构排列紊乱或破坏，通透性增加，从而使药物的透皮吸收增加。他们又用双折射率测定、差示扫描热分析(DSC)及x一射线衍射等研究桉叶油与类脂液晶的作用，也得出了同样结论。 同时，用x一射线衍射法还发现桉叶油仅仅干扰液晶结构而并未破坏类脂分子结构。另外，达尤-阿博杜拉用偏光显微镜、DSC和X一射线衍射等方法考察桉叶油对两种皮肤类脂液晶的作用，结果一致。 因此，可以认为桉叶油改变角质层细胞间类脂双分子层结构增加其紊乱度是其促进药物经皮肤渗透的机制。 7、生姜 生姜为姜科植物姜（ziniberofficinale Rose）的新鲜根茎。多年生草本宿根。生姜味辛、微温，主要含树脂状物质，生姜油、辣味素等。生姜含挥发油0.25—3.0，主要成份为姜醇、姜烯、水芹烯、萜烯、柠檬烯、芳樟醇、甲基庚烯酮、龙脑等，辣味素主要是姜辣素等。传统的中药外治中常常取姜汁来调和药物进行外敷。日本保田圭子以激光多普勒血流计观察部分生药透皮吸收对血流动态的影响即血流量的变化，结果表明，生姜能使血流量增加明显，这也可能是生姜促进透皮吸收的主要原因。 8、小结 目前中药的促进透皮吸收的药物已有几十种，但真正像氮酮一样形成商品化的促渗剂却很少，其中重要的一个原因就是促渗的作用机理不是太明确，还缺乏在药理、生化等方面的实验研究。 可喜的是不少研究单位已开始这方面的研究，并取得一些成绩，中国作为透皮药物的起源国，我们应该抓紧工作，争取中药或植物药的促渗剂在我国诞生，争取不久的将来中国药典将出现中药促渗剂这一产品。 |
